Las proteínas sintéticas usan la lógica para elegir qué células matar

 Co-LOCKR en funcionamiento
Este esquema estilizado muestra un dispositivo de proteína Co-LOCKR que se une en la superficie de una célula que tiene la combinación correcta de marcadores de superficie celular para ser blanco de ataque. Consulte el final de este informe para obtener una descripción detallada del proceso. (Ilustración del Instituto de Diseño de Proteínas)

La era de la computación a escala molecular está entrando en una nueva era, gracias al desarrollo de un sistema que utiliza proteínas sintéticas y lógica booleana para identificar las células cancerosas.

Las proteínas pueden unirse marcadores químicos en la superficie de las células en combinaciones predeterminadas, desempeñando las funciones de puertas lógicas Y, O y NO. Es similar a la forma en que las computadoras binarias hacen lo suyo, pero con bioquímica en lugar de bits electrónicos.

«Estábamos tratando de resolver un problema clave en medicina, que es cómo apuntar a células específicas en un entorno complejo», Marc Lajoie, uno de los autores principales de un estudio publicado hoy en la revista Science, explicó en un comunicado de prensa

“Desafortunadamente, la mayoría de las células carecen de un marcador de superficie único que es exclusivo de ellas. Entonces, para mejorar la focalización celular, creamos una manera de dirigir casi cualquier función biológica a cualquier célula yendo tras combinaciones de marcadores de la superficie celular ”, dijo Lajoie.

Lajoie trabajó en el esfuerzo durante su período como becario postdoctoral en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. Ahora es codirector de ingeniería de proteínas y células en Lyell Immunopharma, una startup con sede en California que tiene como objetivo comercializar la técnica.

Los coautores del estudio incluyen investigadores de la Universidad de Washington y el Instituto de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle, algunos de los cuales son también afiliado a Lyell.

La técnica aprovecha la ingeniería de proteínas, un campo que ha sido pionero en el Institute for Protein Design. Las proteínas interactúan con las células en función de sus estructuras moleculares. Una proteína puede bloquearse en una célula si su estructura se acopla con la estructura correspondiente en la superficie de la célula, de la misma forma que una llave encaja con un candado. El virus que causa COVID-19, por ejemplo, usa una estructura molecular puntiaguda para adherirse a las células que son sus víctimas.

Sin embargo, muchas células comparten estructuras similares. Es posible que un tipo específico de célula cancerosa no tenga una estructura objetivo única y accesible a la que fijarse. Eso puede ser un problema para las terapias dirigidas que utilizan las propias células T asesinas del cuerpo para atacar las células cancerosas.

El enfoque recientemente desarrollado hace uso de una herramienta molecular conocida como Co-LOCKR para solucionar el problema. “Co-LOCKR” es un bocado de un acrónimo que significa “ Co dependiente de la localización L atching O rthogonal C edad / K ey p R oteins «. En términos más simples, la herramienta es un sistema de bloqueo de múltiples teclas o un sistema de autenticación de dos factores que se dirige a las células deseadas y evita los efectos fuera del objetivo.

Las proteínas Co-LOCKR se pueden programar para ejecutar funciones lógicas. Por ejemplo, pueden servir como una puerta Y, activando una baliza molecular solo si están presentes dos marcadores de superficie. Una configuración diferente puede actuar como una puerta OR, iluminando la baliza si uno de los dos marcadores está presente. Y aún otra configuración funciona como una puerta NOT, asegurando que la baliza no se active si una proteína determinada está presente.

Al igual que en una computadora, las puertas lógicas se pueden combinar, por ejemplo, para iluminar la baliza si el marcador A está presente en combinación con B o C, pero nunca si D también está presente.

Cuando se activa la baliza (en realidad, un tipo de molécula conocida como péptido), eso indicaría a las células T asesinas que vayan tras la célula cancerosa a la que se dirige. Mientras tanto, las células asesinas ignoran las células sanas que no son el faro de la fatalidad.

En una serie de experimentos, Lajoie y sus colegas mezclaron proteínas Co-LOCKR y células T modificadas genéticamente (también conocidas como células T receptoras de antígeno quimérico , o células CAR-T) con una sopa de posibles células diana. Solo las células con las combinaciones deseadas de marcadores de superficie terminaron siendo eliminadas, lo que demuestra que la técnica funciona en el laboratorio.

Hay otras técnicas basadas en proteínas que utilizan la lógica si-entonces para distinguir las células malas de las buenas. Pero en un correo electrónico a GeekWire, Lajoie dijo que Co-LOCKR funciona en una escala de minutos en lugar de horas, con resolución de una sola celda.

Y aunque el tratamiento del cáncer basado en células es una aplicación obvia, no es la única. «Co-LOCKR se puede utilizar para cualquier aplicación que se beneficiaría de la detección dependiente de la proximidad, incluidos los objetivos intracelulares como secuencias de ADN o complejos de proteínas», dijo Lajoie a GeekWire.

El co-director de Lajoie en Lyell, Scott Boyken, dijo las aplicaciones potenciales se extienden incluso más allá de la medicina. «La capacidad de activar la actividad basada en la proximidad es un avance sustancial para el diseño de proteínas de novo y abre múltiples puertas para programar funciones biológicas», dijo Boyken por correo electrónico.

Co-LOCKR tiene sus limitaciones. Por ejemplo, la puerta NOT no funcionará según lo previsto si no hay suficientes marcadores celulares para activarla. «Es necesario tener información de antemano sobre qué antígenos 'sanos' se expresan en gran medida en el tejido fuera del objetivo y no en el tejido objetivo», dijo Lajoie.

Pero suponiendo que las limitaciones se puedan superar, la técnica parece probable para ocupar un lugar destacado en la caja de herramientas biomédicas estándar.

«Creemos que Co-LOCKR será útil en muchas áreas donde se necesita una focalización celular precisa, incluida la inmunoterapia y la terapia génica», dijo el bioquímico de la UW David Baker, director del Instituto para el diseño de proteínas.

Acerca del estudio: Lajoie, Boyken y el investigador de Fred Hutch, Alexander Salter, son los autores principales del estudio publicado por Science, “Diseñó la lógica de proteínas para apuntar a células con combinaciones precisas de Antígenos de superficie «. Los coautores incluyen a Jilliane Bruffey, Anusha Rajan, Robert Langan, Audrey Olshefsky, Vishaka Muhunthan, Matthew Bick, Mesfin Gewe, Alfredo Quijano-Rubio, JayLee Johnson, Garreck Lenz, Alisha Nguyen, Suzie Pun, Colin Correnti, Stanley Riddell y David Baker. .

Acerca de la ilustración de Co-LOCKR: Aquí está la explicación técnica de Lajoie de lo que está sucediendo: “Hay tres tipos de células representadas: naranja tiene antígeno A, azul tiene antígeno B, y el verde tiene los antígenos A y B. La «jaula» puede unirse al antígeno A en las células naranja y verde. La «Clave» puede unirse al antígeno B en las células azul y verde. Solo las celdas verdes dan como resultado la activación de Co-LOCKR como resultado de la co-localización de los componentes Cage y Key del sistema.

«La» baliza molecular «es el sistema Co-LOCKR activado: la co-localización Cage y Key da como resultado la activación del péptido Bim (parte de la proteína Cage), que actúa como baliza. Entonces, la proteína Bcl2 Effector es capaz de unirse al péptido Bim activado. Demostramos en el artículo que la proteína efectora podría ser una proteína etiquetada con una molécula pequeña o un receptor de antígeno quimérico (CAR) en una célula T, pero también hay muchas otras opciones posibles ”.

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