«Zombieland» se desarrolla en una versión de Estados Unidos varios meses después del apocalipsis de los no muertos. Una versión mutante de la enfermedad de las vacas locas ha convertido a casi todo el mundo en un caníbal no muerto, y los supervivientes están encontrando su propia forma de sobrevivir. Columbus (Jesse Eisenberg), un estudiante universitario neurótico, sigue un conjunto de reglas que se le han ocurrido, que aparecen en la pantalla en forma de texto cuando ocurren en la historia. La forma en que aparecen las reglas en «Zombieland» le da una identidad visual distintiva que ayudó a la película a mantener una vida útil más larga que la de muchos de sus pares.
El rudo campesino sureño de Tallahassee (Woody Harrelson) es brutal con sus métodos de matar zombis e intenta disfrutar de las pequeñas cosas que se sienten bien por un momento fugaz, como comerse un Twinkie. La astuta Wichita (Emma Stone) y su hermana menor Little Rock (Abigail Breslin) son bandidos que inventan una rutina de historias locas para engañar a los viajeros desprevenidos para que entreguen sus suministros. Después de algunos comienzos en falso que involucran robos a mano armada y secuestros, los cuatro comienzan a viajar juntos por todo el país en busca de un lugar libre de zombis, aprendiendo lo que significa ser parte de una familia.